martes, 11 de diciembre de 2007

Marcadores biológicos en la enfermedad de Alzheimer

Introducción

El diagnóstico definitivo de la enfermedad de Alzheimer continúa siendo histopatológico y depende del hallazgo de ovillos neurofibrilares y placas neuríticas. La confirmación diagnóstica ante mortem oscila entre el 65%-90% con los criterios actuales (NINCDS-ADRDA), a pesar de poder disponer de pruebas complementarias abundantes y, en ocasiones, costosas. Por ello, sería deseable la existencia de uno o varios marcadores que asegurasen el diagnóstico en vida del paciente y, a ser posible, en etapas precoces de la enfermedad, y que, además, permitiesen evitar la realización de diversas pruebas complementarias, las cuales, en el momento actual, sirven más para descartar otras causas de demencia que para confirmar la enfermedad de Alzheimer.

Marcadores biológicos

Actualmente, no se conocen marcadores bioquímicos que tengan sensibilidad y especificidad del 100% en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. Los marcadores son más fiables si se determinan en el líquido cefalorraquídeo que si se obtienen en el plasma, por lo que no se cuantifican de forma rutinaria.

Algunos estudios recientes han evaluado la utilidad de diversas sustancias, que describimos a continuación, como marcadores diagnósticos de la enfermedad de Alzheimer.

Enzima convertidora de la angiotensina

La enzima convertidora de la angiotensina (ECA) está presente en el sistema nervioso central en el endotelio de los vasos sanguíneos cerebrales, en los plexos coroideos y en el hipotálamo. Su función es convertir la angiotensina I en angiotensina II, controlando la respuesta presora, el fluido de líquidos y el balance hidroelectrolítico. El alelo ECA-I se ha relacionado con la enfermedad de Alzheimer (1) a través de mecanismos que modulan los procesos de la inflamación. En un estudio reciente (2), el alelo ECA-I se asocia a un leve incremento del riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío, pero no tiene clara utilidad como marcador de enfermedad de Alzheimer.

Óxido nítrico

El óxido nítrico (NO) se obtiene a partir de la L-arginina por medio de la NO sintetasa (NOS), que a su vez se distingue en inducible (NOSi), constitutiva (NOSc) y constitutiva del endotelio (NOSce). Se han observado cifras elevadas de NO en la microvasculatura de cerebros de pacientes diagnosticados de enfermedad de Alzheimer. También se ha observado que la apolipoproteína E (ApoE) y la proteína beta-amiloide estimulan la producción de NO en macrófagos. Estos datos, en conjunto, sugerían la posibilidad de que el estrés oxidativo producido en la enfermedad de Alzheimer pudiera estar regulado por el polimorfismo de la NOSce, aunque tras un estudio de caso-control (2) no se observaron diferencias genotípicas de la NOSce entre el grupo de enfermedad de Alzheimer y el grupo control.

Proteína beta-amiloide

La proteína soluble beta-amiloide se genera continuamente durante el metabolismo celular y se secreta en el espacio extracelular y en fluidos biológicos. Hay dos variantes de la proteína beta-amiloide, una finalizada en Val-39 o Val-40, que tiende a producir amiloide vascular, y otra más larga, finalizada en Ala-42, que predomina en las placas difusas, en el centro de las placas seniles y en la distribución homogénea cortical. Se ha observado que la ApoE4 tiene más afinidad por la proteína beta-amiloide 1-42 que el resto de subtipos de ApoE.

Se diseñó un estudio de caso-control (3) para evaluar el valor de la proteína beta-amiloide 1-42 como marcador de enfermedad de Alzheimer. Se cuantificó en 53 pacientes diagnosticados de enfermedad de Alzheimer y en un grupo control, siendo ambos grupos homogéneos en sexo y edad. Se encontró una reducción de la proteína beta-amiloide en líquido cefalorraquídeo de pacientes diagnosticados de enfermedad de Alzheimer (709± 304 pg/ml) respecto al grupo control (1678± 436 pg/ml) (p <0,01).>

Estos hallazgos sugieren que el análisis de la proteína beta-amiloide 1-42 puede ser útil en el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer, especialmente en estadios precoces de la enfermedad, al hallarse reducida su concentración en el líquido cefalorraquídeo.

Glutamina sintetasa

La glutamina sintetasa se propuso como un marcador diagnóstico porque en estudios previos se había detectado en líquido cefalorraquídeo de pacientes con enfermedad de Alzheimer, pero no en pacientes sanos. La glutamina sintetasa se localiza en células astrogliales y protege a las neuronas, convirtiendo glutamato y amonio (neurotóxicos) en glutamina.

Se desarrolló un estudio de caso-control (4) con pacientes afectos de diversas enfermedades neurológicas con el objetivo de determinar las concentraciones en plasma y líquido cefalorraquídeo de glutamina sintetasa para valorar su papel de marcador. La glutamina sintetasa en líquido cefalorraquídeo estaba elevada en pacientes con enfermedad de Alzheimer (p= 0,01), pero también en pacientes con demencia vascular (p= 0,04) y esclerosis lateral amiotrófica (p= 0,047). La determinación en suero fue más elevada en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (p= 0,01), con elevaciones también significativas en demencia vascular (p= 0,01), y no significativas en esquizofrenia (p= 0,08), enfermedad de Alzheimer (p= 0,12), ni enfermedad de Parkinson (p= 0,14).

Como conclusión, la glutamina sintetasa está aumentada en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con enfermedad de Alzheimer, pero se aumenta también en otras enfermedades neurodegenerativas, por lo que carece de especificidad, y no es útil como marcador específico de enfermedad de Alzheimer.

Proteína tau

La proteína tau es una fosfoproteína normal de los axones de neuronas de cerebros humanos. En estudios previos se ha observado la presencia de proteína tau aumentada en líquido cefalorraquídeo de pacientes diagnosticados de enfermedad de Alzheimer, aunque su sensibilidad como marcador de enfermedad de Alzheimer no había superado el 80%.

Para evaluar el valor como marcador de la proteína tau en la enfermedad de Alzheimer frente a entidades como la depresión, se diseñó un ensayo clínico de tipo caso-control (5) con un número de pacientes con enfermedad de Alzheimer de 407 (274 con enfermedad de Alzheimer probable y 133 con enfermedad de Alzheimer posible), comparados con 28 enfermos con depresión y 65 controles sanos.

Se halló elevación de la proteína tau en líquido cefalorraquídeo de pacientes con enfermedad de Alzheimer probable (690± 341 pg/ml; p <0,0001) face="Symbol">± 447 pg/ml; p <0,0001) face="Symbol">± 110 pg/ml) y controles sanos (227± 101). Si se establece el punto de corte en 302 pg/ml, la sensibilidad es del 93% y la especificidad, del 86%. Se encontraron también estas diferencias en estadios precoces de la enfermedad de Alzheimer.

La proteína tau podría tener utilidad como marcador, sobre todo en estadios precoces de la enfermedad de Alzheimer, al hallarse concentraciones elevadas en el líquido cefalorraquídeo, aunque tiene el inconveniente de que en otras enfermedades, como sucede en los ictus, puede elevarse transitoriamente.

Marcadores colinérgicos

Se ha descrito la pérdida de marcadores colinérgicos corticales: colina acetiltransferasa (ChAT) y acetilcolinesterasa (AchE) en estudios postmortem de pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Se ha realizado un estudio postmortem para valorar los marcadores colinérgicos en distintos estadios de enfermedad de Alzheimer (6). Se ha observado que los déficit colinérgicos no aparecen hasta fases relativamente tardías de la enfermedad.

No está demostrada la utilidad de marcadores colinérgicos como predictores en la enfermedad de Alzheimer.

Apolipoproteína E y colesterol

Las apolipoproteínas son fundamentales para el metabolismo lipídico, contribuyendo al aclaramiento plasmático de lipoproteínas e interviniendo en el transporte de colesterol a las neuronas. El alelo E4 (ubicado en el cromosoma 19) se ha establecido como factor de riesgo para desarrollar enfermedad de Alzheimer (7).

Asociado a la ApoE, el colesterol se ha estudiado en relación con la enfermedad de Alzheimer en un estudio transversal en la población afroamericana mayor de 65 años (8), y se ha encontrado en el grupo no ApoE4 que, a mayor colesterol plasmático, hay mayor riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer (p= 0,04), pero no hay tal relación en el grupo ApoE4. Los autores de este trabajo proponen realizar estudios prospectivos con más población para confirmar estos datos.

Alteraciones genéticas en familias con demencia de inicio precoz

Se han descrito mutaciones con herencia autosómica dominante en tres genes (9, 10): presenilina 1 (PS-1) en el cromosoma 14, presenilina 2 (PS-2) en el cromosoma 1 y proteína precursora del beta-amiloide (APP) en el cromosoma 21.

Alfa-1-antiquimiotripsina

Se ha encontrado elevación de alfa-1-antiquimiotripsina en cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Se realizó un estudio de caso-control para valorar su capacidad como marcador (11).

Se halló elevación de alfa-1-antiquimiotripsina en pacientes con enfermedad de Alzheimer (73,1± 22) respecto a los sujetos sanos (47,9± 8,1) y respecto a otras enfermedades (61,8± 23,9). Estos datos indican que podría considerarse como marcador, pero el problema es la cifra elevada de falsos positivos (26% en este estudio) por enfermedades inflamatorias y tumorales.

Proteína p97

Se trata de una proteína plasmática captadora de hierro cuyo aumento en plasma se ha correlacionado con la enfermedad de Alzheimer (12).

Alfa-2-macroglobulina

Es un inhibidor de las proteasas que se encuentra en las placas seniles y que se ha relacionado con el aclaramiento de la proteína beta-amiloide.

Se ha descrito una mutación consistente en deleción/inserción de cinco pares de bases (alelo D), asociada a la enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío (menores de 65 años: p= 0,048; mayores de 81 años: p= 0,0012) (13, 14). Estos datos sugieren un aumento del riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer en pacientes con esta mutación que es mayor a medida que envejece el individuo.

Conclusión

A modo de conclusión, no existe un sólo marcador definitivo para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer; sin embargo, son prometedores los resultados de los recientes estudios, sobre todo la determinación en líquido cefalorraquídeo de proteína beta-amiloide y proteína tau, que podrían asociarse a estudios de tipo genético de ApoE, alfa-2-macroglobulina y, en aquellos casos de herencia autosómica dominante, la determinación de PS-1, PS-2 y APP.

Bibliografía

1. Kehoe, P.G., Russ, C., McIlroy, S. Variation in DCP1 encoding ACE is associated with susceptibility to Alzheimer disease. Nat Genet 1999; 21: 71-72.

2. Álvarez, R., Álvarez, V., Lahoz, C.H. y cols. Angiotensin converting enzyme and endothelial nitric oxide synthase DNA polymorphisms and late onset Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67: 733-736.

3. Andreasen, N., Hesse, C., Davidsson, P., Minthon, L., Wallin, A., Winblad, B. y cols. Cerebrospinal fluid B-amyloid(1-42) in Alzheimer Disease. Differences between early- and late onset Alzheimer disease and stability during the course of disease. Arch Neurol 1999; 56: 673-680.

4. Tumani, H., Shen, G.Q., Peter, J.B., Brück, W. Glutamine synthetase in cerebrospinal fluid, serum and brain. A diagnostic marker for Alzheimer disease? Arch Neurol 1999; 56: 1241-1246.

5. Andreasen, N., Minthon, L., Clarberg, A., Davidsson, P., Gottfries, J., Vanmechelen, E. y cols. Sensitivity, specificity, and stability of CSF-tau in AD in a community-based patient sample. Neurology 1999; 53: 1488-1494.

6. Davis, K.L., Mohs, R.C., Marin, D. y cols. Cholinergic markers in elderly patients with early signs of Alzheimer disease. JAMA 1999; 281: 1401-1406.

7. Strittmatter, W.J., Roses, A.D. Apolipoprotein E and Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 4725-4727.

8. Evans, R.M., Emsley, C.L., Gao, S. y cols. Serum cholesterol, APOE genotype and the risk of Alzheimer's disease: A population-based study of African Americans. Neurology 2000; 54: 240-242.

9. Post, S.G., Whitehouse, P.J., Binstock, R.H. The clinical introduction of genetic testing for Alzheimer disease. An ethical perspective. JAMA 1997; 277: 832-836.

10. The Ronald and Nancy Reagan Research Institute of the Alzheimer's Association and the National Institute on aging working group. Consensus report of the working group on: Molecular and biochemical markers of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 1998; 19: 109-116.

11. Lieberman, J., Schleissner, L., Tachiki, K.H., Kling, A.S. Serum alpha 1-antichymotrypsin level as a marker for Alzheimer-type dementia. Neurobiol Aging 1995; 16(5): 747-753.

12. Kennard, M.L., Feldman, H., Yamada, T., Jefferies, W.A. Serum levels of the iron binding protein p97 are elevated in Alzheimer's disease. Nat Med 1996; 2(11): 1230-1235.

13. Blacker, D., Wilcox, M.A., Laird, N.M., y cols. Alpha-2-macroglobulin is genetically associated with Alzheimer's disease. Nat Genet 1998; 19(4): 357-360.

14. Álvarez, V., Álvarez, R., Lahoz, C.H., y cols. Association between an alpha(2) macroglobulin DNA polymorphism and late-onset Alzheimer's disease. Biochem Biophys Res Commun 1999; 264(1): 48-50.

No hay comentarios: