Marcadores biológicos en la enfermedad de Alzheimer

• Introducción
• Marcadores biológicos
• Conclusión
• Bibliografía

Introducción

El diagnóstico definitivo de la enfermedad de Alzheimer continúa siendo histopatológico y depende del hallazgo de ovillos neurofibrilares y placas neuríticas. La confirmación diagnóstica ante mortem oscila entre el 65%-90% con los criterios actuales (NINCDS-ADRDA), a pesar de poder disponer de pruebas complementarias abundantes y, en ocasiones, costosas. Por ello, sería deseable la existencia de uno o varios marcadores que asegurasen el diagnóstico en vida del paciente y, a ser posible, en etapas precoces de la enfermedad, y que, además, permitiesen evitar la realización de diversas pruebas complementarias, las cuales, en el momento actual, sirven más para descartar otras causas de demencia que para confirmar la enfermedad de Alzheimer.

Marcadores biológicos

Actualmente, no se conocen marcadores bioquímicos que tengan sensibilidad y especificidad del 100% en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. Los marcadores son más fiables si se determinan en el líquido cefalorraquídeo que si se obtienen en el plasma, por lo que no se cuantifican de forma rutinaria.

Algunos estudios recientes han evaluado la utilidad de diversas sustancias, que describimos a continuación, como marcadores diagnósticos de la enfermedad de Alzheimer.

Enzima convertidora de la angiotensina

La enzima convertidora de la angiotensina (ECA) está presente en el sistema nervioso central en el endotelio de los vasos sanguíneos cerebrales, en los plexos coroideos y en el hipotálamo. Su función es convertir la angiotensina I en angiotensina II, controlando la respuesta presora, el fluido de líquidos y el balance hidroelectrolítico. El alelo ECA-I se ha relacionado con la enfermedad de Alzheimer (1) a través de mecanismos que modulan los procesos de la inflamación. En un estudio reciente (2), el alelo ECA-I se asocia a un leve incremento del riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío, pero no tiene clara utilidad como marcador de enfermedad de Alzheimer.

Óxido nítrico

El óxido nítrico (NO) se obtiene a partir de la L-arginina por medio de la NO sintetasa (NOS), que a su vez se distingue en inducible (NOSi), constitutiva (NOSc) y constitutiva del endotelio (NOSce). Se han observado cifras elevadas de NO en la microvasculatura de cerebros de pacientes diagnosticados de enfermedad de Alzheimer. También se ha observado que la apolipoproteína E (ApoE) y la proteína beta-amiloide estimulan la producción de NO en macrófagos. Estos datos, en conjunto, sugerían la posibilidad de que el estrés oxidativo producido en la enfermedad de Alzheimer pudiera estar regulado por el polimorfismo de la NOSce, aunque tras un estudio de caso-control (2) no se observaron diferencias genotípicas de la NOSce entre el grupo de enfermedad de Alzheimer y el grupo control.

Proteína beta-amiloide

La proteína soluble beta-amiloide se genera continuamente durante el metabolismo celular y se secreta en el espacio extracelular y en fluidos biológicos. Hay dos variantes de la proteína beta-amiloide, una finalizada en Val-39 o Val-40, que tiende a producir amiloide vascular, y otra más larga, finalizada en Ala-42, que predomina en las placas difusas, en el centro de las placas seniles y en la distribución homogénea cortical. Se ha observado que la ApoE₄ tiene más afinidad por la proteína beta-amiloide 1-42 que el resto de subtipos de ApoE.

Se diseñó un estudio de caso-control (3) para evaluar el valor de la proteína beta-amiloide 1-42 como marcador de enfermedad de Alzheimer. Se cuantificó en 53 pacientes diagnosticados de enfermedad de Alzheimer y en un grupo control, siendo ambos grupos homogéneos en sexo y edad. Se encontró una reducción de la proteína beta-amiloide en líquido cefalorraquídeo de pacientes diagnosticados de enfermedad de Alzheimer (709± 304 pg/ml) respecto al grupo control (1678± 436 pg/ml) (p <0,01).>

Estos hallazgos sugieren que el análisis de la proteína beta-amiloide 1-42 puede ser útil en el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer, especialmente en estadios precoces de la enfermedad, al hallarse reducida su concentración en el líquido cefalorraquídeo.

Glutamina sintetasa

La glutamina sintetasa se propuso como un marcador diagnóstico porque en estudios previos se había detectado en líquido cefalorraquídeo de pacientes con enfermedad de Alzheimer, pero no en pacientes sanos. La glutamina sintetasa se localiza en células astrogliales y protege a las neuronas, convirtiendo glutamato y amonio (neurotóxicos) en glutamina.

Se desarrolló un estudio de caso-control (4) con pacientes afectos de diversas enfermedades neurológicas con el objetivo de determinar las concentraciones en plasma y líquido cefalorraquídeo de glutamina sintetasa para valorar su papel de marcador. La glutamina sintetasa en líquido cefalorraquídeo estaba elevada en pacientes con enfermedad de Alzheimer (p= 0,01), pero también en pacientes con demencia vascular (p= 0,04) y esclerosis lateral amiotrófica (p= 0,047). La determinación en suero fue más elevada en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (p= 0,01), con elevaciones también significativas en demencia vascular (p= 0,01), y no significativas en esquizofrenia (p= 0,08), enfermedad de Alzheimer (p= 0,12), ni enfermedad de Parkinson (p= 0,14).

Como conclusión, la glutamina sintetasa está aumentada en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con enfermedad de Alzheimer, pero se aumenta también en otras enfermedades neurodegenerativas, por lo que carece de especificidad, y no es útil como marcador específico de enfermedad de Alzheimer.

Proteína tau

La proteína tau es una fosfoproteína normal de los axones de neuronas de cerebros humanos. En estudios previos se ha observado la presencia de proteína tau aumentada en líquido cefalorraquídeo de pacientes diagnosticados de enfermedad de Alzheimer, aunque su sensibilidad como marcador de enfermedad de Alzheimer no había superado el 80%.

Para evaluar el valor como marcador de la proteína tau en la enfermedad de Alzheimer frente a entidades como la depresión, se diseñó un ensayo clínico de tipo caso-control (5) con un número de pacientes con enfermedad de Alzheimer de 407 (274 con enfermedad de Alzheimer probable y 133 con enfermedad de Alzheimer posible), comparados con 28 enfermos con depresión y 65 controles sanos.

Se halló elevación de la proteína tau en líquido cefalorraquídeo de pacientes con enfermedad de Alzheimer probable (690± 341 pg/ml; p <0,0001) face="Symbol">± 447 pg/ml; p <0,0001) face="Symbol">± 110 pg/ml) y controles sanos (227± 101). Si se establece el punto de corte en 302 pg/ml, la sensibilidad es del 93% y la especificidad, del 86%. Se encontraron también estas diferencias en estadios precoces de la enfermedad de Alzheimer.

La proteína tau podría tener utilidad como marcador, sobre todo en estadios precoces de la enfermedad de Alzheimer, al hallarse concentraciones elevadas en el líquido cefalorraquídeo, aunque tiene el inconveniente de que en otras enfermedades, como sucede en los ictus, puede elevarse transitoriamente.

Marcadores colinérgicos

Se ha descrito la pérdida de marcadores colinérgicos corticales: colina acetiltransferasa (ChAT) y acetilcolinesterasa (AchE) en estudios postmortem de pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Se ha realizado un estudio postmortem para valorar los marcadores colinérgicos en distintos estadios de enfermedad de Alzheimer (6). Se ha observado que los déficit colinérgicos no aparecen hasta fases relativamente tardías de la enfermedad.

No está demostrada la utilidad de marcadores colinérgicos como predictores en la enfermedad de Alzheimer.

Apolipoproteína E y colesterol

Las apolipoproteínas son fundamentales para el metabolismo lipídico, contribuyendo al aclaramiento plasmático de lipoproteínas e interviniendo en el transporte de colesterol a las neuronas. El alelo E₄ (ubicado en el cromosoma 19) se ha establecido como factor de riesgo para desarrollar enfermedad de Alzheimer (7).

Asociado a la ApoE, el colesterol se ha estudiado en relación con la enfermedad de Alzheimer en un estudio transversal en la población afroamericana mayor de 65 años (8), y se ha encontrado en el grupo no ApoE₄ que, a mayor colesterol plasmático, hay mayor riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer (p= 0,04), pero no hay tal relación en el grupo ApoE₄. Los autores de este trabajo proponen realizar estudios prospectivos con más población para confirmar estos datos.

Alteraciones genéticas en familias con demencia de inicio precoz

Se han descrito mutaciones con herencia autosómica dominante en tres genes (9, 10): presenilina 1 (PS-1) en el cromosoma 14, presenilina 2 (PS-2) en el cromosoma 1 y proteína precursora del beta-amiloide (APP) en el cromosoma 21.

Alfa-1-antiquimiotripsina

Se ha encontrado elevación de alfa-1-antiquimiotripsina en cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Se realizó un estudio de caso-control para valorar su capacidad como marcador (11).

Se halló elevación de alfa-1-antiquimiotripsina en pacientes con enfermedad de Alzheimer (73,1± 22) respecto a los sujetos sanos (47,9± 8,1) y respecto a otras enfermedades (61,8± 23,9). Estos datos indican que podría considerarse como marcador, pero el problema es la cifra elevada de falsos positivos (26% en este estudio) por enfermedades inflamatorias y tumorales.

Proteína p97

Se trata de una proteína plasmática captadora de hierro cuyo aumento en plasma se ha correlacionado con la enfermedad de Alzheimer (12).

Alfa-2-macroglobulina

Es un inhibidor de las proteasas que se encuentra en las placas seniles y que se ha relacionado con el aclaramiento de la proteína beta-amiloide.

Se ha descrito una mutación consistente en deleción/inserción de cinco pares de bases (alelo D), asociada a la enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío (menores de 65 años: p= 0,048; mayores de 81 años: p= 0,0012) (13, 14). Estos datos sugieren un aumento del riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer en pacientes con esta mutación que es mayor a medida que envejece el individuo.

Conclusión

A modo de conclusión, no existe un sólo marcador definitivo para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer; sin embargo, son prometedores los resultados de los recientes estudios, sobre todo la determinación en líquido cefalorraquídeo de proteína beta-amiloide y proteína tau, que podrían asociarse a estudios de tipo genético de ApoE, alfa-2-macroglobulina y, en aquellos casos de herencia autosómica dominante, la determinación de PS-1, PS-2 y APP.

Bibliografía

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12. Kennard, M.L., Feldman, H., Yamada, T., Jefferies, W.A. Serum levels of the iron binding protein p97 are elevated in Alzheimer's disease. Nat Med 1996; 2(11): 1230-1235.

13. Blacker, D., Wilcox, M.A., Laird, N.M., y cols. Alpha-2-macroglobulin is genetically associated with Alzheimer's disease. Nat Genet 1998; 19(4): 357-360.

14. Álvarez, V., Álvarez, R., Lahoz, C.H., y cols. Association between an alpha(2) macroglobulin DNA polymorphism and late-onset Alzheimer's disease. Biochem Biophys Res Commun 1999; 264(1): 48-50.

Valoración neurológica del paciente con dolor neuropático

Valoración neurológica del paciente con dolor neuropático

Técnica de diagnóstico perteneciente al MONOGRÁFICO DE DOLOR
Jordi Serra Catafau
Unidad de Dolor Neuropático, Neurogrup, Clínica Sagrada Familia, Barcelona

• Introducción
• Fisiopatología de los síntomas de dolor neuropático
• Fenómenos sensoriales positivos en el dolor neuropático
• Conclusión
• Bibliografía

Introducción

Siguiendo las recomendaciones del comité de taxonomía de la International Association for the Study of Pain (IASP) (1), definimos como dolor nociceptivo todo aquel iniciado o causado por la activación de los nociceptores periféricos. Es un dolor que desempeña una función "protectora" frente a los posibles estímulos nocivos. Por el contrario, el dolor neuropático es aquel que se presenta como consecuencia de una lesión o disfunción del sistema nervioso. El dolor neuropático se denomina periférico, cuando es consecuencia de una lesión o disfunción del sistema nervioso periférico, o central, cuando la lesión aparece en el sistema nervioso central. Por tanto, es obligatorio que los pacientes con dolor neuropático sean evaluados neurológicamente a fin de descubrir la causa del dolor y su evolución probable.

Es importante entender que el dolor neuropático no es un fenómeno único. De hecho, el dolor neuropático, en singular, no existe. En realidad, se trata de un conjunto de síntomas sensoriales positivos, molestos o dolorosos, que el paciente expresa verbalmente con el término "dolor" (2). Cada uno de estos síntomas tiene una fisiopatología concreta, única y distinguible de las demás que debe investigarse y tratarse de forma adecuada. Solamente reconociendo en un paciente concreto los diferentes síntomas de dolor neuropático, cada uno con su fisiopatología particular, es posible planificar estrategias terapéuticas racionales orientadas a tratar la fisiopatología de cada síntoma individualmente. Los procedimientos terapéuticos futuros del dolor neuropático se orientarán más al tratamiento de las fisiopatologías responsables de los síntomas que a las entidades nosológicas (3). Por ejemplo, existirán tratamientos para el dolor espontáneo de tipo urente o para la alodinia táctil, independientemente de que estos síntomas se deban a una neuropatía diabética, un herpes zóster o una lesión traumática de nervio.

Fisiopatología de los síntomas de dolor neuropático

En general, la agresión al sistema nervioso, tanto central como periférico, puede resultar en dos tipos de fenómenos: negativos y positivos. Ejemplos de cada uno de ellos dependerán del sistema funcional afectado (Tabla 1). Es siempre recomendable pensar en estos términos cuando nos enfrentamos a cualquier patología neurológica.

Tabla 1

Fenómenos negativos	Fenómenos positivos
Motor Paresias Parálisis	Motor Mioquimias Fasciculaciones Distonía
Sensitivo Hipoestesia Hipoalgesia Anosmia Amaurosis Sordera	Sensitivo Parestesia Disestesia Dolor Fotopsias Tinnitus
Autonómico Vasodilatación Hipoanhidrosis Déficit de piloerección	Autonómico Vasoconstricción Hiperhidrosis Piloerección

Fenómenos negativos

Resulta casi innecesario explicar la relación entre la pérdida de función del sistema nervioso periférico o central y el bloqueo en la conducción de potenciales de acción. Cuando existe un bloqueo completo de la conducción nerviosa en un grupo de axones, se produce un déficit en la función que ejercían esas fibras. Los bloqueos en la conducción, en un sentido amplio, pueden deberse a una interrupción de la conducción en sí (neurapraxia), como ocurre en segmentos desmielinizados de axones dañados, o a una interrupción física del axón mismo (axonotmesis). El correlato clínico del bloqueo es la pérdida de función. El paciente expresará déficit motores, sensitivos o autonómicos, fácilmente objetivables mediante la exploración neurológica y los tests neurofisiológicos convencionales (4).

Los síntomas sensitivos negativos son conceptualmente fáciles de entender, tanto para el paciente como para el propio médico que los está atendiendo. Por ejemplo, si un paciente se secciona el nervio cubital, presentará un área de déficit sensitivo profundo que afectará al territorio de distribución del nervio seccionado. Es importante destacar que el área de disfunción sensitiva abarca el territorio "normal" del nervio seccionado, sin expandirse hacia zonas que aparentemente no han sufrido ninguna lesión, como podría ser el territorio del nervio mediano. Este hecho, aparentemente obvio desde un punto de vista neurológico, es sumamente relevante, ya que pacientes con entidades de oscuro perfil etiopatogénico, como la distrofia simpático refleja, a menudo presentan áreas de disfunción sensorial que se expanden fuera de los territorios de inervación troncular, radicular e incluso central.

Fenómenos positivos

La función primordial de los axones es la transmisión de impulsos nerviosos. Esta transmisión debe realizarse sin pérdidas (bloqueos) y, aun más importante, sin ganancias. En términos generales, podemos afirmar que el substrato fisiopatológico de los fenómenos positivos es la aparición de una ganancia neta en el circuito como consecuencia de un daño axonal. Los axones que hasta ese momento eran meros transmisores de impulsos, se vuelven hiperexcitables y se convierten en generadores de impulsos nerviosos. Por tanto, la generación de impulsos nerviosos en los axones mismos, denominada generación ectópica de impulsos, es el concepto clave para entender los síntomas positivos en pacientes con lesiones del sistema nervioso periférico (5).

La aparición de trenes de impulsos repetitivos en los axones constituye un fenómeno relativamente frecuente en el sistema nervioso. Los potenciales de acción siempre se generan en la unión del receptor periférico y el tramo inicial del axón sensitivo, así como en el llamado "axon hillock", o primer nodo de Ranvier en el axón, cuando éste deja el cuerpo neuronal. Su aparición ectópica, es decir, en lugares no habituales, siempre tiene un carácter patológico.

Como suele ocurrir en la mayoría de los casos, estos impulsos generados de modo ectópico pueden transmitirse a lo largo de vías nerviosas normales y generar sensaciones anormales si alcanzan la consciencia. La cuestión es entender cómo una región que en condiciones normales sólo sirve de transmisor de impulsos se convierte en generador de impulsos nerviosos. Los mecanismos iónicos de la membrana axonal responsables de transmitir el impulso nervioso cambian sus propiedades y consiguen generar impulsos, tanto espontáneamente como en respuesta a deformaciones mecánicas del propio nervio, cambios bioquímicos del microambiente que envuelve el axón, o a la actividad eléctrica en axones contiguos.

Fenómenos sensoriales positivos en el dolor neuropático

Aunque los pacientes pueden acudir a la consulta refiriendo, por ejemplo, mioclonías o fasciculaciones (fenómenos motores positivos), o áreas de hiperhidrosis (fenómenos autonómicos positivos), el motivo principal por el que buscan la atención médica es la existencia de fenómenos sensoriales positivos (6). Estos fenómenos son diversos y frecuentemente difíciles de comunicar por parte del paciente debido a la falta de un vocabulario específico para describirlos: "ardor, quemazón, como una rata que muerde, calambrazo, frío intenso, dolor profundo, pinchazos, etc.".

Para intentar seguir una exploración sistemática de los síntomas sensoriales positivos, éstos se han clasificado en: a) espontáneos, los que el paciente percibe sin estímulos externos, en reposo: o b) evocados, los producidos por estímulos determinados aplicados a la zona afecta, como al caminar, al administrar calor, etc. El vocabulario médico también presenta dificultades por la falta de unificación en el significado exacto de los distintos términos empleados por tradiciones culturales y médicas diferentes. Por eso, es importante acordar las siguientes definiciones (1):

• Parestesia: sensación anómala no desagradable, ya sea espontánea o evocada.

• Disestesia: sensación anómala desagradable, ya sea espontánea o evocada.

Al aplicar un estímulo (síntomas evocados), la respuesta dolorosa se clasifica en:

• Alodinia: dolor producido por estímulos que normalmente no son dolorosos.

• Hiperalgesia: respuesta dolorosa exagerada ante estímulos que normalmente son dolorosos.

Figura 1

Figura 2

Figura 3

La exploración sistemática de la existencia o ausencia de cada uno de estos síntomas nos permitirá conocer mejor el cuadro clínico de nuestros pacientes, ayudándonos a la comprensión del dolor neuropático y permitiendo así la planificación racional de los tratamientos aplicados en cada caso. Por ejemplo, dos pacientes con diabetes mellitus y polineuropatía axonal sensitivo motora dolorosa pueden presentar diferencias considerables en cuanto al tipo de dolor neuropático que expresan. Algunos de estos pacientes presentan dolor evocado (alodinia e hiperalgesia) muy incapacitante, mientras que otros presentan una anestesia y analgesia profunda en regiones donde se experimenta el dolor. Ambos pacientes pueden acudir a nuestra consulta aquejados de dolor en los pies y presentar la misma enfermedad en cuanto a su etiología. Sin embargo, es obvio que ambos pacientes presentan dos patologías diferentes en cuanto a la expresión de su dolor neuropático. Los mecanismos fisiopatológicos responsables de cada uno de los síntomas de su dolor van a ser distintos, así como distintas serán necesariamente las opciones terapéuticas aplicadas.

Conclusión

Los pacientes con lesiones del sistema nervioso periférico frecuentemente presentan síntomas sensitivos positivos. Los pacientes pueden describir estos síntomas como dolorosos, no dolorosos y no dolorosos pero muy desagradables. A pesar de que se acepta que tanto los mecanismos periféricos como los centrales desempeñan un papel importante en la fisiopatología de estos síntomas, a menudo se olvidan los mecanismos específicamente periféricos.

Es imprescindible comprender que el dolor neuropático no es una entidad singular, sino plural. Constituye un conjunto de síntomas y signos sensoriales positivos, con mecanismos fisiopatológicos específicos, que pueden tratarse de forma individualizada. El futuro del tratamiento de los pacientes con dolor neuropático depende, necesariamente, de una mejor identificación de estos síntomas y una mejor compresión de sus mecanismos fisiopatológicos. Éstos, a su vez, deben permitir una planificación racional de los tratamientos aplicados, diseñada en función de la constelación de síntomas expresados por cada paciente en particular (3).

Bibliografía

1. International Association for the Study of Pain. The Subcommittee on Taxonomy. Classification of Chronic Pain. Descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms. Pain 1986; Supl. 3.
2. Ochoa, J.L. Essence, investigation and management of "neuropathic" pains: Hopes from acknowledgment of chaos. Muscle Nerve 1993: 16: 997-1062.
3. Serra, J. Overview of Neuropathic Pain Syndromes. Acta Neurol Scand 1999; S173: 7-11.
4. Waxman, S.G. Normal and abnormal axonal properties. En: Asbury, A.K., McKhann, G.M., McDonald, W.I. (Eds.). Diseases of the Nervous System. Clinical Neurobiology. WB Saunders Company, Philadelphia 1986; 36-56.
5. Serra, J., Ochoa, J., Campero, M. Human studies of primary nociceptors in neuropathic pain. En: Hansson, P., Fields, H.L., Hill, R.G., Marchettini, P. (Eds.). Neuropathic pain: Pathophysiology and treatment. IASP Press, Seattle 2001.
6. Sivak, M., Ochoa, J., Fernández, J.M. Positive manifestations of nerve fiber disfunction: Clinical, electrophysiologic and pathologic correlates. En: Brown, W.F., Bolton, C.F. (Eds.). Clinical Electromyography. Butterworth-Heinemann 1993; 117-147

El Test de los Siete Minutos en el cribado de demencia

El Test de los Siete Minutos en el cribado de demencia

• Test de orientación temporal de Benton
• Recuerdo libre y facilitado
• Test del reloj
• Fluidez categorial
• Obtención de la puntuación total del test
• Resultados y discusión
• Conclusiones
• Bibliografía

Introducción

El Test de los Siete Minutos fue diseñado por Solomon y Pendelberry en 1998 (1) para ser aplicado en el cribado de demencia. Su principal aportación respecto a otras pruebas ya existentes fue la selección y agrupación en un solo instrumento de varias pruebas que habían mostrado un buen rendimiento diagnóstico tanto en la detección de la demencia de tipo Alzheimer como en la diferenciación del deterioro cognitivo leve propio del envejecimiento. Esta selección se realizó siguiendo dos criterios fundamentales: debían a) explorar procesos cognitivos específicamente comprometidos en la demencia de tipo Alzheimer, y b) haber demostrado alta sensibilidad en la detección temprana de estos déficit. A su vez, las pruebas debían caracterizarse por un tiempo de ejecución breve y un procedimiento de valoración objetivo y por ser de fácil aplicación.

El Test de los Siete Minutos permite una exploración específica de varias áreas cognitivas especialmente comprometidas y precozmente afectadas en la demencia de tipo Alzheimer y en otras demencias: orientación temporal, memoria inmediata y a largo plazo, denominación, organización visuoespacial, procesamiento y memoria semántica. Incluye cuatro subtest: a) test de orientación de Benton (orientación temporal); b) recuerdo libre y facilitado (memoria episódica); c) test del reloj (capacidad visuoespacial y visuoconstructiva); y d) fluidez categorial (memoria semántica y estrategia de recuperación de palabras).

Test de orientación temporal de Benton

Este cuestionario de Benton (2) incluye cinco preguntas básicas de orientación temporal. A diferencia de otras pruebas de orientación temporal, no sólo evalúa el acierto-error de las respuestas del sujeto, sino que además puntúa el grado de desviación respecto a la respuesta correcta, cuantificando la magnitud del error (Tabla 1).

Tabla 1. Test de orientación de Benton.

Paciente	Día de la semana	Día del mes	Mes	Año	Estación/hora aproximada	MMSE	TOB
Fecha real	Viernes	14	Enero	2005	Invierno/10:15
Sujeto 1	Martes	No lo sabe	Enero	2005	Invierno (10:30)	3	18
Sujeto 2	Viernes	No lo sabe	Enero	1993	Invierno (10:45)	3	75

TOB: test de orientación de Benton; MMSE: Mini-Mental State Examination. En este ejemplo se muestran las respuestas de dos pacientes con enfermedad de Alzheimer en orientación temporal. Como puede apreciarse, el patrón de respuestas es diferente. El sujeto 1 presenta dificultades en el día de la semana y el día del mes, aspectos que requieren una actualización más frecuente (frente al mes o al año) para conocerlos con precisión y que, por tanto, suponen una demanda mayor para el sujeto. El sujeto 2 presenta dificultades con el día del mes, pero también con el año. Si empleamos la forma de puntuación de la orientación temporal recogida en el Mini-Mental State Examination, ambos sujetos presentan una puntuación idéntica (3 puntos), mientras que en el test de orientación de Benton los sujetos presentan diferencias muy acusadas que nos permiten cuantificar el grado de "desorientación temporal" de cada sujeto.

La magnitud del error se puntúa del modo siguiente:

1. Día de la semana: 1 punto por cada día de error con un máximo de 3 puntos.

2. Día del mes: 1 punto por cada día de error con un máximo de 15 puntos.

3. Mes: 5 puntos por cada mes de error con un máximo de 30 puntos.

4. Año: 10 puntos por cada año de error con un máximo de 60 puntos.

5. Hora: 1 punto por cada 30 minutos de error con un máximo de 5 puntos.

Recuerdo libre y facilitado

Este test es una modificación del paradigma originalmente propuesto por Grober y Buskhe y colaboradores (free and cued selective reminding test) (3, 4), y está basado en el hecho de que los pacientes con demencia de tipo Alzheimer tienen una notable incapacidad para beneficiarse de estrategias mnemotécnicas en el procesamiento, codificación y recuperación de la información (5) (Figura 1). El test evalúa la memoria episódica tras haber forzado el sujeto el procesamiento semántico de cada uno de los dibujos presentados en una secuencia de categorización, denominación y recuerdo inmediato. Durante la presentación se proporciona una clave semántica (categoría del objeto) para cada ítem, que en la fase de "recuerdo facilitado" servirá como clave de acceso al material memorizado y vía común forzada para el almacenamiento y la recuperación de la información. Además, al establecer una pauta de aprendizaje, se reducen las interferencias por distracción o ansiedad ante la evaluación. En el Test de los Siete Minutos se presentan dibujos de objetos que el sujeto debe denominar, lo cual posibilita su aplicación a individuos de bajo nivel cultural o analfabetos y asegura la correcta identificación del objeto.

El paradigma del recuerdo facilitado está basado en el hecho de que los pacientes con demencia de tipo Alzheimer tienen una notable incapacidad para beneficiarse de estrategias mnemotécnicas en el procesamiento, codificación y recuperación de la información. Esta figura muestra los resultados obtenidos en la prueba de memoria del Test de los Siete Minutos en una muestra clínica de 156 sujetos reclutados consecutivamente en una consulta de demencias (78 dementes y 78 no dementes). Como puede observarse, las diferencias en el recuerdo libre entre los dos grupos son útiles para discriminar entre sujetos dementes y no dementes, pero estas diferencias se acentúan en el recuerdo total (libre + facilitado), donde las trayectorias se distancian claramente (los sujetos no dementes se benefician más de las claves de recuperación que los dementes).

Figura 1. Recuerdo libre y facilitado.

El procedimiento de aplicación de la prueba es el siguiente:

1. Denominación: primero se solicita al sujeto que denomine cada una de los elementos que se presentan (se muestran 16 figuras pertenecientes a diferentes categorías: (plátano, fruta; elefante, animal; etc.) distribuidas en cuatro tarjetas con cuatro figuras cada una).

2. Recuerdo inmediato: tras la correcta identificación de los cuatro elementos de la tarjeta, se retira y se pregunta al sujeto por cada uno de los elementos ("le he enseñado una fruta, ¿qué fruta era?"), repitiendo este proceso con las cuatro tarjetas.

3. Recuerdo libre: una vez concluidos la denominación y recuerdo inmediato de las figuras se realiza una tarea distractora (meses del año hacia atrás), tras la que se solicita al sujeto que diga los nombres de todos los dibujos que recuerde.

4. Recuerdo facilitado: c uando el sujeto ya no es capaz de recordar más figuras (15 segundos sin respuesta) se le dice: "Voy a darle algunas pistas para ayudarle" (clave semática). Se le pregunta por cada figura que no ha recordado indicándole la categoría a la que pertenece del siguiente modo: "Le mostré el dibujo de una fruta; ¿cuál era?". La suma del recuerdo libre y el recuerdo facilitado forma la puntuación de recuerdo total.

Test del reloj

Mediante esta prueba se evalúan las habilidades visuoespaciales y visuoconstructivas, la cual ha demostrado un buen rendimiento diagnóstico en la detección del deterioro mental y la demencia (6-8). El Test de los Siete Minutos incluye una versión simplificada del procedimiento de aplicación y puntuación propuestos por Freedman y cols. (9). Se solicita al sujeto que dibuje un reloj que marque las once y diez y se puntúa de 0 a 7 según los siguientes criterios (Figura 2):

1. están todos los números del 1 al 12 (arábigos o romanos);

2. los números están en el orden creciente correcto (aunque no estén los 12);

3. los números están en la posición correcta, repartidos en los cuatro cuadrantes;

4. hay dos manecillas (no valen señales o círculos);

5. la hora está señalada (con la manecilla u otra señal);

6. los minutos están señalados (con la manecilla u otra señal);

7. la manecilla de las horas es menor que la de los minutos (o el sujeto lo indica verbalmente).

"[...] el dibujo del reloj requiere la puesta en marcha de numerosos procesos cognitivos como la planificación, la secuenciación y la abstracción [...], que no son necesarios para realizar otros dibujos más simples." (10). Dibujos realizados por un paciente de 77 años con demencia de tipo Alzheimer y una puntuación de 20 en el Mini-Mental State Examination. En este ejemplo se puede apreciar que el paciente, con claras alteraciones en la ejecución del dibujo del reloj, es capaz de realizar sin dificultad otros diseños más simples. El test del reloj, incluido en el Test de los Siete Minutos, nos ofrece información sobre las capacidades visuoperceptivas y visuoconstructivas, así como sobre capacidades "ejecutivas" que pueden estar alteradas en el inicio de procesos cerebrales degenerativos y que no están recogidas en otras pruebas de cribado para demencia.

Figura 2. Test del reloj.

Fluidez categorial

Esta prueba, que valora la memoria semántica y el acceso al almacén léxico, ha sido muy utilizada en la evaluación cognitiva y en la detección sistemática del deterioro mental; se ha demostrado que es muy sensible al deterioro en la demencia de tipo Alzheimer (11). Sus principales características son:

1. Tiempo máximo: un minuto que debe cronometrarse.

2. Puntuación: número de nombres de animales dados por el sujeto en un minuto. No se puntúan los nombres repetidos o incorrectos.

Obtención de la puntuación total del test

La puntuación global del Test de los Siete Minutos se obtiene combinando los resultados de los cuatro subtest que lo componen a través de unas tablas (12). En primer lugar, se transforma la puntuación de cada subtest en puntuación Z (típica), lo que permite su interpretación en relación con la distribución de la población normal de referencia y, además, la expresión de las cuatro puntuaciones en una misma escala homogénea. Posteriormente, estas puntuaciones se suman, dando lugar a un valor que ofrece una interpretación simple e intuitiva de los resultados de la evaluación y que puede ser contrastado con un punto de corte para demencia o expresado en percentiles de la distribución del grupo normativo.

Resultados y discusión

El estudio de validación española del Test de los Siete Minutos se ha realizado sobre una muestra poblacional constituida por 527 ancianos mayores de 70 años residentes en la comunidad (12). Los resultados obtenidos muestran que el test posee una alta sensibilidad para la detección de demencia (sensibilidad= 100%), así como una elevada capacidad para diferenciar sujetos no dementes de los sujetos con demencia (especificidad= 95,1%).

Se dispone de datos normativos de sujetos no dementes en nuestro medio, lo que permite definir un rango de normalidad tanto para la población total como para cada grupo de edad y nivel educativo. La disponibilidad de estos datos ofrece la posibilidad de aplicar adecuadamente los criterios para el deterioro cognitivo leve en sus distintas formulaciones, que, por su carácter psicométrico, requieren de una prueba lo suficientemente contrastada y de la que se conozca la distribución de sus puntuaciones en la población normal para poder aplicarse con rigor.

Conclusiones

El Test de los Siete Minutos es una prueba breve y de fácil aplicación para el cribado del deterioro cognitivo y la demencia. Ofrece un alto rendimiento diagnóstico, está validado en nuestro medio y se dispone de datos normativos para ancianos en el ámbito poblacional.

En los actuales criterios diagnósticos de demencia se requiere la presencia de deterioro en dos o más áreas cognitivas, con lo que si empleamos sólo una prueba de memoria en el cribado (recuerdo de tres palabras, Memory Impairment Screen, recuerdo de párrafos, etc.) corremos el riesgo de forzar excesivamente el cribado hacia el deterioro cognitivo de tipo amnésico y la demencia de tipo Alzheimer, descuidando otros tipos de demencia en los que el deterioro de la memoria no es el predominante. El Test de los Siete Minutos está basado en una selección, derivada empíricamente, de pruebas de orientación temporal, memoria, lenguaje y capacidad visuoconstructiva, que permite realizar una evaluación de varios dominios sin consumir una gran cantidad de tiempo.

Por último, es necesario apuntar que el Test de los Siete Minutos está incluido como prueba de cribado para el deterioro cognitivo y la demencia en las recomendaciones de las guías clínicas para demencia de la Academia Americana de Neurología (13) y de la Sociedad Española de Neurología (14), junto con otras pruebas como el Mini-Mental State Examination o el Memory Impairment Screen (15).

Bibliografía

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13. Petersen, R.C., Stevens, J.C., Ganguli, M., Tangalos, E.G., Cummings, J.L., DeKosky, S.T. Practice parameter - Early detection of dementia: Mild cognitive impairment (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001; 56(9): 1133-1142.

14. Peña-Casanova, J., Blesa González, R., Aguilar Barberá, M. Test y escalas de evaluación de las demencias. En: Grupo de estudio de neurología de la conducta y demencias (Ed.). Guías en demencias: conceptos, criterios y recomendaciones para el estudio del paciente con demencia. Revisión 2002. Masson, Barcelona 2002; 195-212.

15. Buschke, H., Kuslansky, G., Katz, M. y cols. Screening for dementia with the memory impairment screen. Neurology 1999; 52(2): 231-238.